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中药复方新药研发中质量标准研究需关注的问题

2016年09月18日

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中药复方新药研发中质量标准研究需关注的问题

时间：2016-09-18

作者：周刚何燕萍

中药复方新药是中药新药研究的主体，体现中医药理论特色。复方新药质量标准研究是药学研究的主要内容之一，也是新药药学评价的重点内容。尽管近年来中药复方新药的研究水平有了较大提高，但笔者在审评过程中发现复方新药质量标准研究资料中仍然存在一些共性问题，本文拟分析这些问题，并提出相关个人建议，以达到共同提高的目的。

1.关于质量标准研究中含测指标选择的问题

1.1 含测指标未关注与临床适应症的关系

中药复方新药质量控制指标应选择与临床适应症相关的有效成分作为含测指标，否则，质量控制的意义不大，难以反映临床疗效。如某拟用于清热通便的复方新药，大黄为处方中君药，若采用测定游离蒽醌含量，不能反映产品的临床效果，这是因为游离蒽醌相应的活性为消炎作用，而大黄中的结合蒽醌才具有泻下的活性。因此，含测指标应选择结合蒽醌才能反映大黄在复方新药中的泻下作用。

1.2 含测指标未关注与产品安全性的关系

中药复方新药中若含有毒性药材应选择与安全性相关的毒性成分作为限量指标或含测指标，否则，质量控制的针对性不强，无法反映产品的安全性和有效性。

目前对含毒性药材复方新药质量控制的一般要求：处方中含有标明剧毒或大毒的药材，内服制剂和外用制剂用于疮面、黏膜等易吸收的部位或制剂中添加了促进药物透皮吸收的促透剂时，应在制剂中建立相应的毒性成分的限量检测法或含量测定法，且要求有严格的限量或含量范围，以确保制剂的安全。其中对毒性成分，应规定含量高限；对既是有毒成分又是有效成分的，应规定含量范围。对中毒剂量与致死量十分接近的毒剧或大毒成分，如川乌、草乌、附子、雪上一枝蒿中的乌头碱（或酯型生物碱）等，应建立限量测定法，规定含量上限，以确保制剂的安全。对既是有毒性成分又是活性成分的，如雷公藤和昆明山海棠中的雷公藤甲素、马钱子中的士的宁、八角枫中的毒藜碱等生物碱、桃儿七中的鬼臼毒素、骆驼蓬子中的生物碱等，应建立含量测定法，在制剂中规定严格的含量范围，同时严格控制投料药材中毒性成分的含量，保证制剂的安全和有效。

1.3 含测指标未全面反映与工艺的关系

中药复方新药大多采用多条工艺路线进行提取纯化。若质量标准中仅选择其中一条工艺路线上的药材进行含测指标控制，无法全面反映生产实际，不符合“质量源于设计的理念”。如某复方新药由红参、附子（制）、桂枝、甘草等4味药组成，主要工艺路线为红参醇提；桂枝提挥发油；附子先水煎后加入甘草再与红参、桂枝药渣一起水提。质量标准中含测指标只控制了甘草（甘草苷）和附子（制）（苯甲酰新乌头原碱、苯甲酰乌头原碱和苯甲酰次乌头原碱的总量）。存在问题：标准中未控制君药和醇提工艺路线的红参；亦未控制提取挥发油工艺路线的桂枝，标准中仅仅反映水提工艺路线情况，未反映复方新药工艺的实际情况。因此，复方新药质量标准一般应根据工艺路线的实际情况分别选择不同的含测指标进行质量控制。

1.4 含测指标未反映复方新药质量标准的专属性

目前许多适应症完全不同的复方新药却采用相同的含测指标，如金丝桃苷、小檗碱、槲皮素、芍药苷、绿原酸、阿魏酸等，难以反映复方新药质量标准的专属性，更无法真正反映产品的质量。因此，建议质量标准研究应根据品种的特点进行，建立符合个体特点的专属性质量标准。

1.5 含测指标单一，未体现复方新药多成分的特点

目前多数复方新药质量标准仍采用单成分、单指标的含量测定，更未建立特征图谱或指纹图谱，无法反映复方新药多成分的特点，更无法表达整体的质量和疗效。如：某复方新药由陈皮、葛根两味药组成，工艺为醇提，质量标准中建立了陈皮（陈皮苷）和葛根（葛根素）的含测，实现了多指标成分含量测定，但未进行指纹图谱或特征图谱的研究，尚无法反映新药制剂多成分、多功能的特点。因此，中药复方新药建议按照“点”和“面”结合质量控制模式，根据研究的实际情况，在质量标准中探讨建立合理可行的指纹图谱或特征图谱和建立多指标成分含量测定，以全面反映复方新药多成分和中医整体作用的特点，更好的控制产品质量。

2.关于质量标准研究中确定含量范围问题

目前大多数中药复方新药质量标准中含量测定项下仅规定了含测指标含量的下限，无法反映产品质量，甚至影响安全性和有效性。王停等对某中药复方新药临床试验中出现的严重不良事件进行了调查，结果发现：质量标准中某质量控制含测成分仅规定了下限。Ⅱ期临床试验用样品与Ⅲ期临床用样品批号不同，且样品中该质量控制含测成分的含量明显高于Ⅱ期临床试验用样品。存在临床前和临床用样品、Ⅱ期与Ⅲ期临床用样品之间均存在明显的质量不均一问题。该案例说明,为保证中药复方新药临床用药安全有效，建议在质量标准中规定其所含有效成分或指标成分的含量范围，以提高不同批次产品质量均一和稳定。

3.关于质量研究中质量标准的设计理念

目前中药复方新药质量研究中质量标准设计理念存在的问题：以“完成作业式”的研究理念设计中药复方新药的质量标准，如主要控制1个或2个有效成分或指标成分均不能体现复方的整体疗效，难以全面有效地评价和控制产品的质量，更难以反映其安全性和有效性。

中药复方新药质量标准设计理念是基于质量源于设计的理念进行质量标准设计，体现中医药理论特色，达到控制产品质量和体现临床疗效的目的。

质量源于设计的理念是由美国FDA在2006年推出的。FDA清楚地认识到药品质量不能仅靠最后的测试来提高，而是来源于合理的设计和严格的控制，并且在良好的cGMP条件下生产。在最理想的情况下，药品的生产和质量能够在最大限度上被合理的设计所控制，最后的药品测试只是用于确认产品的质量。这不仅是科学的、基于风险的全面主动的药物开发方法，也是科学的、基于风险的全面主动的药品质量标准制订的方法：药品质量标准制订是从药品研发开始，对原辅料质量、生产工艺及其参数、最终产品的质量特性、药品存储、使用要求等各个方面都要进行深入的研究，积累翔实的数据，在透彻理解的基础上，建立风险评估策略、开发设计空间、确定最佳的药品质量标准，同时随着对药品本身、药品使用的特性的进一步了解以及新技术新方法的应用，达到不断提高改进的目的。中药复方新药作为药品的一种，虽然具有自身的特殊性，但并不妨碍基于质量源于设计的理念进行质量标准设计工作。

基于质量源于设计的理念，中药复方新药质量标准设计需考虑符合质量控制的通用性和专属性的要求，尽可能体现产品的“安全、有效、均一、稳定”。所谓通用性是指在遵循“科学、规范、实用”的原则下符合国家药品标准制定的基本内容要求。所谓专属性是指中药复方新药有各自不同的处方药味、制备工艺和临床适应症等，质量标准的设计需满足本产品的特点，体现个体性。

中药复方新药是一个复杂体系，现阶段难以实现整体控制，如何让质量标准尽可能体现产品的“安全、有效、均一、稳定”？建议在质量标准研究时关注以下几方面。

3.1 加强系统的基础研究

中药复方新药的物质基础决定新药的有效性和安全性。综合利用化学分析和生物学等多种方法对复方新药进行系统的基础研究，尽量把新药的物质基础研究清楚，哪些是有效成分，哪些是毒性成分，哪些是指标性成分，有哪些大类成分，体内的代谢情况，等等。只有在物质基础研究数据已充分翔实的基础上，才能建立起科学、全面、可行的复方新药质量标准。

3.2 加强药材基础研究

药材是保证复方新药安全有效的源头。药材好，药才好。药材好即包括通过研究固定药材基原、产地、药用部位、采收期、产地加工等保证药材质量稳定的各项措施，也包括在国家或地方药材标准的基础上建立起符合复方新药特点的药材质量标准，这也是保证新药制剂质量关键环节。如：新药制剂质量标准控制的项目应在相应的药材质量标准中有所体现。

3.3 体现药材、中间体、制剂三者之间内在关系

中药复方质量控制只有将药材源头控制、生产的全过程控制和制剂质量标准的终点控制结合起来，才能全面地控制产品的质量。通过研究探讨药材质量、中间体质量、制剂质量三者之间内在的关系，建立三者的关联性，从源头到生产过程再到制剂的全过程采用相同的质量控制项目或指标予以控制，并将相应的控制项目或指标在复方新药质量标准中予以体现，强化复方新药质量标准控制产品质量的针对性。如：根据品种研究情况，建立制剂的指纹图谱或特征图谱。

3.4 反映工艺路线和工艺控制水平

中药复方新药质量标准应根据工艺路线的情况分别设计质量控制项目，以反映工艺路线和工艺控制水平的实际情况。如含有打粉直接入药或提取挥发油工艺应分别建立质量控制项目；含有水提和醇提等工艺路线应分别建立含测指标。

3.5 体现“点”和“面”结合质量控制模式

所谓“点”是指进行多指标成分的含测。所谓“面”是指采用指纹图谱或特征图谱表达复方新药的特征和质量。中药复方新药质量标准建议采用多指标成分含测和合理可行的指纹图谱或特征图谱相结合的质量控制模式，一方面可以较全面反映复方新药的多成分和中医药理论整体观的特点，另一方面又可以对有效成分、毒性成分或指标成分进行定量控制，达到较全面地控制复方新药质量的稳定性和有效性。设计合理可行的“点”和“面”结合质量控制模式需要在复方新药物质基础研究数据充分翔的基础上实现。

3.6 探讨建立中药生物活性质量控制

生物活性测定又称生物测定，是用整体动物机体的体内试验或离体器官、组织、细胞等的体外试验来测定药品的性质和生物活性，以反映其临床功能及效价的一种方法。生物活性测定的重要作用在于它提供了产品与临床疗效相关生物活性的信息，可评价批与批之间的稳定性和一致性，并监测到从中药材/中药饮片原料到生产过程中不曾预料、不易发现的变化，它是所有变化的整体综合效应[7]。如溶栓片采用纤维蛋白平板法进行溶栓效价的活性检测。杉树白果槲寄生注射液采用Molt-4细胞进行生长抑制率的生物活性测定。

目前中药复方新药质量标准多采用化学分析的方法评价产品质量。由于化学质量评价手段只能揭示复方新药的部分有效成分或指标成分，无法反映制剂的安全性和有效性，而中药生物活性能直接提供与临床有效性的信息，它能体现中药的整体生物效应。因此，加强中药生物活性质量控制研究，探讨建立科学、可行、灵敏可重复的中药生物活性测定方法对于全面反映新药制剂安全性、有效性具有重要意义。

总之，基于质量源于设计理念的中药复方新药质量标准设计是在中医药理论指导下，在前期系统的中药化学成分研究基础上，借助包括中药生物活性检测在内的各种科学技术手段进行综合评价，研究决定新药安全性和有效性的物质基础，分析药材、工艺、制剂三者之间的内在关系，探讨中药化学成分与临床适应症的关系，与毒副作用的关系，与工艺稳定的关系，与制剂均一的关系，重点保证有效性成分含量稳定及有效性成分之间的比例相对稳定，合理设定毒性成分或重金属及有害元素等有害物质的限量标准，从而制订出符合中药复方新药多成分、多层次、多靶点、多功能复杂体系的质量标准。

综上所述，中药复方新药的质量不是仅质量标准本身就可以解决的，但质量标准是保证产品质量的关键环节和重要内容，产品质量的提高离不开质量标准的提高。中药复方新药的复杂性、未知性决定了质量标准研究工作必将是逐渐揭示规律不断接近真实的漫长探索过程[8]。随着科学技术的不断发展，在基于质量源于设计的理念指导下，中药复方新药质量标准系将日臻科学、系统和完善。

来源：《中国中药杂志》

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